[크리스퍼 테라퓨틱스, CRSP] ARK 캐시우드가 선택한 노벨 화학상 유전자 가위, 유전자 편집 치료 혁신 기업 CRSP 주가 및 기업 분석

[크리스퍼 테라퓨틱스, CRSP] ARK 캐시우드가 선택한 유전자 가위, 유전자 편집 치료 혁신 기업

 

오늘 공부할 기업은 지난 시간 인텔리아 테라퓨틱스에 이어 ARK 캐시우드가 선택한 유전자 가위, 유전자 편집 치료 혁신 기업 크리스퍼 테라퓨틱스, CRSP 이다. 이번 CRSP 기업 분석 관련 유전자 가위 편집 기술의 기술적인 설명은 하기 링크의 포스팅과 youtube 영상을 참고하기 바란다. 

https://yolossung.tistory.com/31

[인텔리아 테라퓨틱스, NTLA] 유전자 가위 유전자 편집 치료 혁신 기업 주가 및 기업분석

https://www.youtube.com/watch?v=ybaMW2WvaBE 

https://www.youtube.com/watch?v=6tw_JVz_IEc

 

1. 기업소개

Sector : Health Care

Industry : Biotechnology

크리스퍼 테라퓨틱스(CRISPR Therapeutics)는 2013년 스위스에서 설립된 바이오 기업이다. DNA를 인식해 자르고 붙이는 유전자 편집 기술인 3세대 유전자 가위 크리스퍼 (CRISPR/Cas9) 기반으로 이상 혈색소증(Hemoglobinopathies), 혈액암 등 희귀병 및 난치병 치료를 위한 후보물질을 연구 중이다. Vertex Pharmaceuticals, ViaCyte, CureVac, Bayer 등 과 연구 파트너십 관계를 구축하고 있다. 

 

‘Genome editing(유전체 편집)’에 대한 이해는 해당 기업의 시장성 및 전망을 위해서 필수적이다. 세포 내 존재하는 세포 핵엔 단백질과 DNA로 구성된 염색체 46개 존재한다. 이 중 문제가 되거나 목표로 하는 DNA의 수정 및 치환을 통해 질병 치료 효과를 노리는 것이 유전자 편집의 기본 개념이다. 이를 위해서는 유전자 특정 부위(DNA 이중가닥)를 절단해 교정하는 조작된 핵산분해효소(=유전자 가위)가 필요하다.

 

유전자 가위는 1세대 ZFN(징크 핑거 뉴클라아제), 2세대 TALEN(탈렌)를 거쳐 3세대 CRISPR/Cas9(크리스퍼)로 발전했다. 2019년엔 4세대 Prime Editing(프라임 에디팅)이 발견되었다. 이 중 3세대 크리스퍼 유전자 가위는 목표 유전자를 찾아내는 가이드 RNA와 DNA를 자르는 단백질 절단효소(Cas)로 구성된 RNA 기반 인공 제한효소이다.

 

크리스퍼(CRISPR)는 주기적 간격으로 분포하는 짧은 회문구조 반복 서열(Clusted Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats)이다. 원핵세포가 바이러스에 대응해 구축한 적응 면역작용 시스템으로 세 균이 바이러스 감염에 대응하는 방식에 대한 연구 과정에서 발견되었다.

 

바이러스는 세포를 감염시킬 때 자신의 DNA를 세포에 주입한다. 크리스퍼 시스템은 해당 DNA를 염색체 일부에 넣어둔 후 감염된 적이 있는 바이러스를 시간이 지나도 기억하도록 한다. 이후 세포 내부에 동일 바이러스가 침투한다면 바이러스의 DNA를 인식해 추적 및 파괴하는 역할을 수행한다.

 

이를 위해 짝을 이루는 염기서열을 가진 DNA 분자와 상호작용 하는 분자 복사본(RNA)을 생성한다. 가이드 RNA가 목표 위치에 결합하면 Cas가 DNA를 자른 후 빈자리를 이어 붙이거나 돌연변이가 일어나 지 않은 정상 DNA로 교체한다. RNA와 Cas가 결합된 복합체는 특정 DNA 서열을 인지하도록 프로그래 밍이 가능하기 때문에 유전자 가위 역할을 수행할 수 있는 것이다.

크리스퍼는 21개 염기서열을 인식하기 때문에 이전 세대 대비 높은 정확성, 낮은 비용, 빠른 속도를 자랑한다. 기술 가치를 인정 받아 2020년 노벨 화학상 수상자로 CRISPR/Cas9 유전자 가위를 발견한 에 마누엘 샤르팡티에(Emmanuelle Charpentier)와 제니퍼 다우드나(Jennifer Doudna) 교수가 선정되었다. 두 명의 여성 과학자가 힘을 합쳤으면 좋았겠지만, 사진상 왼쪽에 있는 미국의 재니퍼 A 다우드나 교수는 지난 시간 공부한 NTLA, 인텔리아 테라퓨틱스를 우측의 마뉘엘 샤르팡티에 교수는 CRSP, 크리스퍼 테라퓨틱스를 각각 설립하게 되었다.

2. CRSP, 크리스퍼 테라퓨틱스 파이프 라인

크리스퍼 테라퓨틱스의 파이프라인은 1) 이상혈색소증(Hemoglobinopathies) 치료제, 2) 키메릭 항원 수용체 T세포(CART) 항암제, 3) 1형 당뇨 치료제(재생의료, RegenMed), 4) in vivo 형태의 네 가지 분류가 가능하다.

 

이중 앞선 2가지 분류가 임상 1상 및 2상을 진행 중이다. 이상혈색소증은 Vertex Pharmaceuticals와 파트너 십을 체결해 진행 중이며, CAR-T 항암제 파이프라인은 자체 개발하고 있는 것이 주요 특징이다.

 

1) CTX001 - 이상혈색소증 게임 체인저

CTX001은 크리스퍼 테라퓨틱스 파이프라인 중 임상 진행 측면에서 가장 앞서 있는 메인 파이프라인이다. 현재 임상 1/2상이 동시 진행되고 있으며 2020년 12월 ASH(미국 혈액학회)에서 긍정적 중간 데이터도 발표했다. 해당 후보물질은 베타 지중해성 빈혈(Beta-thalassemia)과 겸상 적혈구 빈혈증(Sickle Cell Disease) 적용에 대한 연구가 진행 중이다.

 

두 질환은 혈액질환인 혈색소 이상증의 일종으로 헤모글로빈을 구성하는 β-글로빈 유전자 변이로 발생하는 유전 질환이다. 현재 유일한 치료법은 골수 이식(bone marrow transplant)이다. 연간 전 세계 태아 중 해당 질병을 보유한 숫자는 각각 6만 명 및 30만 명 수준이다. 지속적인 수혈이 필요하다는 점에서 환자의 부담이 크며 합병증 위험도 존재한다.

 

• 수혈 의존성 베타 지중해성 빈혈(TDT): β-글로빈 유전자 변이로 건강한 적혈구 세포를 만들어 내지 못하고 헤모글로빈이 결핍되며 빈혈로 이어지는 질병이다. 평생 최소 5주에서 최대 2주에 한 번씩 주 기적 수혈을 필요로 한다. TDT 치료제의 주요 임상 목표는 수혈 독립성(Transfusion Independence) 확보다.

 

• 겸상 적혈구 빈혈증(SCD): 헤모글로빈 이상으로 낫형헤모글로빈(HbS)가 증가하고 산소 양 감소에 따 라 적혈구 모양이 길쭉한 낫 모양(겸상)으로 변이 하는 질병으로 낫형 적혈구 빈혈증으로 불리기도 한 다. 변이가 일어난 적혈구는 혈관을 막아 혈류장애를 일으킨다. SCD 치료제의 주요 임상 목표는 혈관 폐색 위기(VOC) 빈도 감소다.

 

CTX001은 환자의 CD43+ 조혈모세포 및 전구세포(hHSPCs)를 추출하여 유전자 편집 후 골수 이식하는 ex vivo 유전자 치료제로 태아(Fetal) 헤모글로빈(HbF) 수치를 높이는 것을 목표로 한다.

 

태아 헤모글로빈(HbF)은 2 α(알파)-글로빈과 2 γ(감마)-글로빈의 결합이다. 반면 성인(Adult) 헤모글로 빈(HbA)은 2 α-글로빈과 2 β-글로빈 결합 구조다. 즉 유전자 변이가 일어난 β-글로빈 조정을 위해 HbA를 HbF로 바꾸어주는 방식이 효과를 보일 수 있다는 점에 착안했다. 실제로 태아 헤모글로빈 수치 가 높을수록 관련 질병 발생 확률이 감소하는 연구 결과가 도출되었다.

 

CTX001은 크리스퍼 기술을 통해 단순 기존 돌연변이(Mutation)을 교체하는 것이 아니라 γ-글로빈을 증가시키기 위해 태아 시기 발현하는 γ-글로빈이 출생 이후에 발현되는 것을 억제(repressor)하는 BCL11A 유전자 컨트롤을 목표로 한다.

 

2020년 12월 ASH에서 공개된 TDT 환자 7명 및 SCD 환자 3명을 대상으로 한 임상 중간 결과에서 전 원 헤로글로빈(Hb)과 태아 헤모글로빈(HbF) 수치가 증가했으며 수혈이 불필요하게 되었다. 7명의 TDT 환자는 3~18개월 추적기간 동안 수혈 독립성을 획득했으며, 3명의 SCD 환자는 3~15개월 동안 혈관 폐 색(VOC) 위험에서 벗어났다.

태아 헤모글로빈(HbF) 수치와 이상혈색소증 상관관계

좌 : TDT 투여 이후 Hb 및 HbF 수치 증가, 우 : SCD 투여 이후 Hbs 및 HbF 수치 추이

CTX001은 CRISPR/Cas9을 활용해 개발된 치료제로는 최초의 사례다. 미국/유럽에서 희귀 의약품 지위 및 신속 심사 지위를 인정받았으며 2020년 5월에는 FDA RMAT(첨단 재생의료 치료제)로 지정되었다.

 

TDT와 SCD 관련 유전자 치료제로는 Bluebird Bio(블루버드 바이오, BLUE US)의 LentiGlobin(렌티글로빈) 이 가장 앞서 있다. 렌티글로빈은 변형된 형태의 β-글로빈 유전자 기능 복사본을 환자 조혈모세포 (HSCs)에 추가시켜 HbS 비율을 감소시키는 헤모글로빈 HbAT87Q를 생산하게 하는 작용을 한다.

 

이미 2019년 12세 이상 TDT 환자 대상 유전자 치료제로 EU 집행위의 조건부 승인을 받아 Zynteglo(진 테글로)로 출시된 바 있다. 다만 2020년 말 FDA가 생산 프로세스에 대한 추가적인 자료 제출 요구에 따라 SCD 적응증 관련 승인 서류 제출은 22년 말로 지연 전망되고 있다.

 

렌티글로빈과 비교 시 CTX001은 특정 유전자 자리를 타겟팅한다는 장점이 존재하지만 렌티글로빈 임 상에서 랜덤 타겟팅에 따라 엉뚱한 곳을 절단하는 Off-target이나 암 유전자 활성화와 같은 부작용이 나타나지는 않았다. 또한 헤모글로빈 수치 상승이나 수혈 독립성 등에서 유사한 효과를 보임에 따라 두 후보물질의 우열을 가리기에는 이른 시점이라 판단한다.

 

다만 진테글로가 EU 집행위 승인 후 책정된 가격은 177만 달러로 약 21억 원에 달한다. 노바티스의 척수성 근위축증(SMA) 유전자 치료제 졸젠스마(Zolgensma)에 이어 두 번째로 비싼 치료제다. 반면 CTX001은 이식에 필요한 세포 수가 적기 때문에 비용 측면에서 강점을 보일 수 있다.

 

2) CTX100 시리즈 – 유전자 편집과 CAR-T의 결합

크리스퍼 테라퓨틱스는 크리스퍼 기술을 CAR-T에 적용해 기존 자가유래(Autologous) 치료제에서 동종이형(Allogeneic) 치료제로 전환을 추구하고 있다. CAR-T는 키메라 항원 수용체 T 세포(Chimeric Antigen Receptor T Cells)의 줄임말로. CAR은 T 세포에 신규 유전자 삽입으로 특정 단백질을 표적 하는 능력을 부여한 수용 체 단백질이다. 따라서 정상 환자 T 세포에 종양 표면 항원을 표적 하는 CAR를 발현하는 유전자를 주입하면 항암 치료 목적의 CAR-T 면역치료제를 만들 수 있다.

 

기존 자가유래 치료제는 암 환자 본인의 T 세포 채집 → 유전정보 주입 → 배양 → 대량 증식 → 재주 입 과정을 거쳤다. 이 과정에서 1) 4~6주 정도 시간이 소요되며, 2) 세포 운반 이슈, 3) 높은 비용 문제 등이 발생했다. 또한 4) 사이토카인 방출 신드롬(CRSCRS)이나 신경 독성과 같은 부작용 및 내성 문제뿐 아니라 5) 특정 환자 맞춤형이기 때문에 범용 치료제 역할을 하지 못한다는 단점이 있었다.

 

대안으로 떠오른 것이 건강한 공여자(donor)의 세포를 활용한 동종이형 치료제다. 투여 이전에 대량 생 산이 가능하기 때문에 1) 비용이 저렴하고, 2) 적용 환자 범위가 넓고, 3) 재투여가 가능한 장점이 있다. 4) 환자 상태 악화 이전 빠르게 치료에 들어갈 수 있다는 점도 긍정적이다.

 

하지만 동종이형 치료제의 가장 큰 문제점은 이식편대 숙주병(Graft-vs-Host Disease, GvHD)의 발생이다. 공여자의 T 세포가 환자 인체 조직을 공격하거나 환자의 면역 체계가 공여자의 투여된 T 세포를 공격할 수 있다. 크리스퍼 기술은 이를 해결하기 위해 기본적으로 3가지 유전자 편집을 시행한다. 동사 CTX110 시리즈는 3가지 유전자 편집이 기본 적용되었으며, CTX130는 2가지 편집 요소가 추가되었다.

 

첫째, CAR-T의 T 세포 수용체(TCR) 제거: TCR은 멤브레인 단백질 복합체로 항원에 대한 T 세포의 자연 반응에 필수적인 역할을 한다. TRAC 유전자를 제거하는 방식을 통해 공여자의 T 세포는 환자의 조직을 항원으로 인식하지 않는다.

 

둘째, MHC1 제거: 환자 세포의 공여자 T 세포 공격을 방지하고 지속성 향상을 위해 MHC1를 발현시키는 β2M(베타2마이크로글로빈)을 제거한다. MHC1는 주조직 적합성 복합체로 세포질 내부 항원을 제시하는 역할을 담당한다. 일종의 신분증과 같이 자기(self)와 비자기(non-self)를 구분 시 사용하는 지표다.

 

셋째, 질환별 CAR이 타게팅하는 도메인 삽입 아직 임상 초기 단계지만 20년 10월 공개된 CTX110의 임상 1상 CARBON 탑 라인 결과에서 이식편대숙 주병(GvHD) 및 중증 부작용이 나타나지 않는 등 효과를 입증했다. 다만 유사 후보물질 대비 낮은 객관 적 반응률 ORR 36%(4/12) 및 12명 중 1명의 사망자가 발생한 점 등은 향후 임상에서 확인이 필요하다.

 

3. CRSP, 크리스퍼 테라퓨틱스 RISK FACTOR 

유전자 편집 플랫폼 자체의 매력도 기반으로 향후 파트너십 연구 및 자체 연구는 확대될 것이라 판단된다. 다만 몇 가지 리스크 요인은 유의할 필요가 있다.

 

1) 파이프라인 실패 가능성 : 가장 큰 리스크 요인. 동사뿐 아니라 유사 유전자 편집 기술 기반 피어 기 업의 임상 중간 데이터 발표 이벤트에도 영향을 받을 수 있음

 

2) 특허 이슈 : 최근 미국 특허청은 크리스퍼 유전자 가위 원천기술 관련 저촉 심사(Interference)에 돌입. 단기간 내 결과 도출은 어렵지만 특허 권리 관련 규제기관의 방향성 주목 필요

 

3) 매출 없이 지속되는 적자 : 일부 비정기적으로 발생하는 파트너십 관련 매출 제외 시 매출 발생이 전 무. 현재 파이프라인 임상 진행 정도(일부 1/2상)를 고려하면 단기간 내 매출 발생 가능성도 낮음. 반면 지속적 R&D 투자에 기인해 큰 폭의 적자를 기록 중

 

4) 심화되고 있는 경쟁 : 유전자 치료 마켓은 워낙 시장 잠재력도 뛰어나고 향후 발전 가능성이 굉장히 높기 때문에 크리스퍼 테라퓨틱스를 포함한 많은 기업들이 시장에 진출하고 있다. NTLA, CRSP, EDIT와 현재는 유전자 치료 3대장 기업으로 불리지만, 이러한 경쟁 속에서 어떻게 살아남느냐가 굉장히 중요한 투자 리스크 중 하나가 될 것이다. 

4. 재무제표

연도별 매출액

연도별 영업이익

단위 : 백만 USD

현금 흐름표

CRSP 손익계산서

5. CRSP, 크리스퍼 테라퓨틱스 투자가치 및 투자 아이디어

출처 : 미주은 Youtube

CRSP가 내놓은 매출 전망에 의하면 향후 5년간 매출 628배, 향후 10년간 매출 1,461배의 매출 성장을 내놓고 있다. 크리스퍼 테라퓨틱스는 앞으로 몇 년 정도는 적자 경영을 유지할 가능성이 높인 리스크가 아주 높은 종목이다.

 

하지만 대부분의 유전자 가위 치료 기업과 마찬가지로 총자산에서 부채의 비율이 적은 탄탄한 재무구조를 가지고 있다. 탄탄한 재무구조를 가지고 있다는 건 크리스퍼 기술이 상용화될 때까지 버틸 힘이 있는 기업이라 볼 수 있고 향후 10년간 크리스퍼의 매출이 1,461배가 오르는 동안 주가의 상승은 자연스럽게 따라올 것이다.

 

인텔리아 테라퓨틱스와 마찬가지로 크리스퍼 테라퓨틱스 또한 사람들이 삶에서 가장 중요시 여기는 그것, '생명의 연장'에 기여하는 기업 중 하나라고 생각하고 미래의 기술에 대한 희망과 바이오 기업의 변동성을 버텨낼 용기가 있는 투자자라면 투자해볼 만한 기업이라 생각된다. 

 

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