[에디타스 메디슨, EDIT] 유전자 가위 특허 전쟁, 유전자 가위, 유전자 편집 치료 혁신 기업 EDIT 주가 및 기업분석

[에디타스 메디슨, EDIT] 유전자 가위 특허 전쟁, 유전자 가위, 유전자 편집 치료 혁신 기업 

오늘 공부할 기업은 지난 시간 인텔리아 테라퓨틱스, 크리스퍼 테라퓨틱스에 이어 유전자 가위 특허 전쟁의 선두주자 에디타스 메디슨, EDIT이다. 지난 인텔리아 테라퓨틱스와 크리스퍼 테라퓨틱스 기업분석 시간에 유전자 가위, 편집 기술의 전반적인 기술적 설명을 하였기에 기술에 대한 분석은 생략하겠다.

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[크리스퍼 테라퓨틱스, CRSP] ARK 캐시우드가 선택한 노벨 화학상 유전자 가위, 유전자 편집 치료

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[인텔리아 테라퓨틱스, NTLA] 유전자 가위 유전자 편집 치료 혁신 기업 주가 및 기업분석

1. 기업소개

Sector : Health Care

Industry : Biotechnology

Editas는 2013년 Jennifer Doudna, Feng Zhang, G Church 등이 설립한 바이오 기업으로 2016년 나스닥에 상장되었다. 2020년 크리스퍼 유전자 편집 기술로 노벨화학상을 받은 Jennifer Doudna는 특허 문제가 불거지면서 퇴사하고 별도의 회사 인텔리아 테라퓨틱스를 설립했다. 2019 년 세계 최초 FDA로부터 임상 시험 승인, 2020년 3월 환자 몸에 직접 주입하는 in vivo 방 법의 Crispr/Cas9 기반의 치료제 EDIT-101 (레베르 선천성 흑암시 치료제) 임상에 대해 FDA로부터 처음으로 임상 허가를 획득한 유전자 가위, 치료 혁신기업이다.

 

창업과 동시에 한화 약 500억 원을 벤처 캐피털 리스트에게 투자받으며 화려하게 등장하였다. 이후 빌게이츠, 구글, 피델리티 등 수많은 기관으로부터 많은 투자를 유치하게 되었고 많은 주목을 받았다.

2020년 노벨 화학상 수상자로 CRISPR/Cas9 유전자 가위를 발견한 프랑스의 에 마누엘 샤르팡티에(Emmanuelle Charpentier)와 미국 제니퍼 다우드나(Jennifer Doudna) 교수가 선정되었다. 미국의 제니퍼 A 다우드나 교수는 NTLA, 인텔리아 테라퓨틱스를 마뉘엘 샤르팡티에 교수는 CRSP, 크리스퍼 테라퓨틱스를 각각 설립하게 되었다.

2020년 노벨 화학상은 두 여성 과학자가 받았지만, 유전자 가위 기술을 연구하는 과학자는 수상자 2명 만이 아니었다. 미국 동부에서도 똑같이 유전자 가위, 치료 기술을 연구 개발하고 있었던 중국계 미국인 Feng Zhang, 펑장이라는 과학자가 있었다. 펑장 역시 대단한 젊은 천재 과학자로 하버드와 MIT가 공동 설립한 브로드 연구소에서 독자 개발을 진행하고 있었다. 펑장은 2013년 유전자 가위 기술이 인간을 포함한 살아있는 진핵 세포에도 적용될 수 있다는 내용을 최초로 발견한 장본인이다. 하기 유전자 가위 특허 전쟁에서 승리를 거둔 설립한 회사가 바로 에디타스 메디슨, EDIT이다.  

 

재밌는 점은 마뉘엘 샤르팡티에 교수도 펑장에게 공동 연구를 제의한 적이 있으며 제니퍼 다우드나 교수는 EDITAS MEDICINE, EDIT 공동 창업자 중 한 명이었으나, 하기의 특허 전쟁의 여파인지 창업 후 1년이 지난 2014년에 다우드나 교수는 EDITAS MEDICINE, EDIT를 떠나게 된다.

 

2. 유전자 가위 특허 전쟁

2012년 미국의 재니퍼 다우드나 교수와 프랑스의 에 마누엘 샤르팡티에 교수는 사이언스지에 '원핵 세포의 적응적 면역 시스템'이라는 논문을 발표하고 다우드나 교수가 속한 UC 버클리대 연구팀은 미국 특허청에 이에 관한 내용을 임시 출원하였다. 

 

반면 펑장의 브로드 연구소는 진핵 세포에서 크리스퍼 CAS9 시스템을 이용한 DNA를 잘라내는 데 성공하였으며 이 결과를 2012년 특허청에 임시 출원하였다. 특허출원일은 UC 버클리대보다 더 늦었지만, 가속 심사절차를 통해 2014년 가장 먼저 특허 등록을 마쳤다. 

 

이 과정에서 UC 버클리 연구팀은 브로드 연구소의 특허는 자신의 특허출원에서 예견될 수 있다고 저촉 심사를 제출하였으나, 미국 특허 심판원은 각각의 연구는 서로 저촉되지 않는다는 이유로 브로드 연구소의 손을 들어주게 된다. 2019년에 UC 버클리 연구팀은 다시 저촉 심사를 제출하지만 다시 한번 브로드 연구소의 손을 들어주었다. 최근 여기에 더해 한국 바이오 기업인 '툴젠'도 이 특허전쟁에 가세하게 되어 3자 싸움을 진행 중이다.

 

CRISPR/Cas9이라는 엄청난 기술을 한 기업과 기관이 독점한다는 것은 미래의 혁신 기술이라 불리는 치료 기술에 대한 엄청난 라이센스 비용을 독점할 수 있다는 의미이다. 특히, 특허권이 없는 유전자 가위 기업은 획기적인 기술 및 임상결과가 있더라도 CRISPR/Cas9 원천기술 특허를 보유한 기업에 라이센스 비용을 지불할 수밖에 없는 실정이기에 에디타스 메디신이 독점할지, 소유권을 여러 기업에서 나누어 가질지는 앞으로 판결 내용에 관심을 두어야 한다.

 

3. 에디타스 메디슨, EDIT 기술 분석

Editas Medicine은 in vivo 치료제 개발 시에 Crispr/Cas9의 off-target 효과 (표적 이탈)를 방지하기 위해

1) 두 개의 가이드 RNA 사용하고, 2) Cas9 단백질을 특정 세포에서만 발현되도록 디자인을 했다.

 

Ex vivo 치료제 개발 시에는 다른 종류의 단백질을 사용했다. Feng Zhang은 Crispr/Cas9보다 정확도가 높은 Cas12 (Cpf1)을 발견하여 ex vivo 치료제 개발에 적용했다. Cpf1은 Cas9에 비해 분자 크기도 작고 정확도가 높아 오류가 발생할 확률이 낮은 편이다. 따라서 경쟁사의 Crispr/Cas9 기반의 ex vivo 치료제 대비 교정하고자 하는 유전자 위치를 정확히 특정할 수 있다.

 

4. 에디타스 메디슨, EDIT 파이프 라인 

EDIT-101: 안과 질환 치료 목적으로 글로벌 첫 임상 개시

in vivo 치료제 개발 기술

Editas Medicine는 유전자 편집 기술을 in vivo에서 효율적으로 사용하기 위해 Staph. aureus Cas9와 아데노 바이러스 벡터 (AAV) 전달 시스템 사용하여 안구, 신경 등 특정 조직으로의 전달을 개선했다.

 

EDIT-101, CEP290 유전자 돌연변이 교정

현재 임상 중인 치료제는 EDIT-101는 환자에게 직접 Crispr기술을 주입하는 in vivo 치료제이다. EDIT101은 레베르 선천성 흑암시 (LCA, leber congenital amaurosis) 환자에게서 발생하는 CEP290 유전자 돌연변이 (IVS26)를 교정하여 눈의 망막에 위치한 광수용 세포 (Photoreceptor cell)의 기능을 정상화한다. 아데노 바이러스 (AAV, adeno-associated virus)에 IVS26 돌연변이의 양 옆을 타겟하는 두 개의 guide RNA (gRNA-232, gRNA-64)와 광수용 세포에서만 발현되는 Cas9 유전자를 삽입하여 정상적인 CEP290 단백질이 만들어지도록 유도한다.

 

레베르 선천성 흑암시는 18개의 서로 다른 유전자에서 나타나는 돌연변이로 인해 광수용 세포가 소실된다. 레베르 선천성 흑암시 환자 중 LCA10 돌연변이 환자는 전체 LCA 환자 중 20~30%로 CEP290 유전자 내 IVS26 돌연변이 (c.2991+1655A>G)가 원인이다. 해당 돌연변이로 인해 Exon26과 Exon27 사이의 splicing이 부적절하게 이루어지면서 제 기능을 못하는 CEP290 단백질이 만들어지게 된다. 정상적인 splicing이 이루어질 수 있도록 유전자 편집 또는 유전자 조작을 한다면 제대로 된 CEP290 단백질이 만들어질 수 있다.

 

*Splicing : 진핵세포의 mRNA(messenger RNA)는 전사 이후에 다양한 RNA 처리과정(RNA processing)을 통해 번역이 될 수 있는 성숙한 mRNA(mature messenger RNA)로 만들어진다. 이중 RNA 스플라이싱(RNA splicing) 과정은 진핵세포에서 특이적으로 발견되는 RNA 처리과정으로 RNA 전구체(precursor RNA)에서 단백질을 암호화하고 있지 않은 인트론(intron) 부위를 제거하고 단백질로 번역되는 부분인 엑손(exon)끼리 연결시켜주는 과정을 말한다.

[네이버 지식백과] 스플라이싱 [Splicing] (분자·세포생물학 백과)

 

EDIT-101 개발 단계

EDIT-101은 5개의 Cohort로 진행되는 임상 1/2상 (Brilliance trial) 중에 있다. 3세 이상의 18명 참가자의 한쪽 눈에 치료제를 망막하 주사 (subretinal injection)를 하는 Crispr 기술로 적용되는 첫 in vivo 임상이다. 2020년 임상 1상의 Cohort 1 (adult low dose)를 완료했다. Cohort 1은 2명의 환자에게 투약 후 12 개월 동안 IDMC에서 안전성 모니터링을한 후에 결과를 발표할 예정이다. 1Q21에는 임상 1상의 Cohort 2 (adult mid dose) 환자에게 첫 투약을 시작했다. 빠르면 연말에 Cohort 2 임상 결과를 발표할 예정이다. 1차 지표는 안전성, 2차 지표는 효능이다.

 

EDIT-101의 경쟁 현황 : 1) Luxturna, 2) QR-110

레베르 선천성 흑암시 치료제로 잘 알려진 유전자 치료제는 개발사 Spark therapeutics의 Luxturna (voretigene nepavovec-rzyl) 치료제이다. Luxturna에 대해 Novartis는 2018년 미국외 판권을 1.5억달러, 마일스톤에 따라 추가로 6,500만달러 지급하는 계약을 체결했으며, 2019년 Roche가 Spark를 43억달러에 인수했다. Luxturna는 레베르 선천성 흑암시 관련 유전자 중 RPE-65 돌연변이 환자 대상 치료제이 다. AAV를 이용하여 정상적인 RPE-65 유전자를 망막하 주사를 통해 전달하였다. 임상에 참여한 환자 중 93% 환자의 시력이 향상되었으며, 대부분의 환자들의 시력이 2년간 유지되고 있다.

 

네덜란드 ProQR therapeutics의 sepofarsen (QR-110)은 RNAi 치료제로 잘못된 splicing을 유발하는 CEP290 유전자의 IVS26 돌연변이 상위 부분을 타겟하여 splicing을 정상화시킨다. 진행 중인 임상 ½ 상에 임상 참가자의 60% 이상에서 시력이 개선되었다.

 

EDIT-301: ex-vivo 치료제로 2021년 임상 1상 개시 : 경쟁사 대비 늦으나 best-in-class 기대

ex vivo 치료제 개발 기술 : Cas9이 아닌 Cas12a 활용

Editas는 체외에서 유전자 교정하는 ex vivo 치료제 개발에 있어 타 유전자 편집에서 일반적으로 사용하는 Cas9 효소가 아닌 고효율의 Cas12a (Cpf1) 효소를 사용하여 이상혈색소증 및 암에 대핚 유전자 편집 기능을 강화했다. Cas12a는 Cas9보다 단백질 크기가 작아 전달이 용이하고, 낮은 off-target 효과로 안전성이 높다. Cas12a 효소가 이용하는 guide RNA 길이가 짧아서 guide RNA에 대한 유전물질 합성 시에 경제적 이점이 있으며, Cas9을 적용할 수 없는 표적 서열에도 활용할 수 있다.

 

EDIT-301, 태아성 감마 글로빈 유전자 교정

EDIT-301은 CRISPR/Cas12a 시스템을 활용한 첫 ex vivo 치료제로 겸상 적혈구 빈혈증 (SCD, sickle cell disease), 베타 지중해성 빈혈증 (Beta-thalassemia)에 대한 치료 목적으로 개발 중에 있다. 2021년 1월 FDA는 겸상 적혈구 빈혈증 환자 대상으로 임상 1/2상 (Ruby trial)을 FDA로부터 승인받았으며, 1H21 내 임상 1상을 개시할 예정이다. 또한, 연내 베타 지중해성 빈혈증 환자에 대해서도 FDA에 임상 1상 IND 신청을 할 예정이다.

 

EDIT-301은 환자의 CD34+ 세포 (조혈모 세포, 적혈구 등을 만드는 세포)에 CRISPR/Cas12a를 활용하여 겸상 적혈구 빈혈증의 원인인 특정 유전자의 돌연변이를 제거한 후 다시 환자에게 주입하여 정상적인 적혈구가 생성되도록 하는 치료제이다.

 

겸상 적혈구 빈혈증의 원인 및 EDIT-301 치료 기전

겸상 적혈구 빈혈증의 원인은 적혈구 세포 내에 산소를 운반하는 헤모글로빈이라는 단백질에서 문제가 발생한다. 성인의 적혈구에는 일반적인 헤모 글로빈A (HbA)를 갖고 있다. 헤모 글로빈A는 알파 사슬과 베타 사슬 (HbA=α2βA 2)로 이루어져 있다. 일부의 사람들에서 베타 사슬에서 변이가 있고 정상 알파 사슬과 변이 된 베타 사슬로 이루어진 헤모 글로빈을 헤모 글로빈 S (HbS=α2βS 2)라 부른다. HbS를 갖는 적혈구는 낫 모양으로 생겼으며, 서로 잘 엉켜서 모세혈관이 막히고, 잘 파괴되는 성질에 따라 빈혈이 나타난다.

 

겸상 적혈구 빈혈증을 갖고 태어난 사람은 매일 엽산 1mg를 복용해야 하며, 미성숙 면역계로 인해 태어날 때부터 페니실린을 투여받아야 하며, 골수 이식을 받거나, 생존 연장을 위해 항암제인 hydroxyurea를 복용해야 한다. 겸상 적혈구 빈혈증 환자에게 hydroxyurea를 투약하면 태아의 적혈구에서 발견되는 태아성 헤모 글로빈F (HbF)가 재활성화되는 것을 확인할 수 있다. HbF의 양이 많아지면 HbS로 인한 낫 모양의 적혈구가 정상화된다. HbF는 성인과는 다르게 알파 사슬과 감마 사슬 (HbF=α2γ2)로 이루어져 있다.

 

CRISPR/Cas12a 유전자 편집을 통해 HbF를 반영구적으로 재활성화하여 질병의 증상을 완화시킬 수 있다. EDIT-301은 감마 사슬 유전자인 HBG1/HBG2의 프로모터 (promoter, 유전자의 발현을 조절)를 타겟 하여 태아성 헤모 글로빈F (HbF)의 생성을 촉진한다.

 

EDIT-301의 경쟁 약물(BCL11A editing, Lentiviral Gene therapy) 대비 장점은 1) 태아성 헤모 글로빈 (HbF)의 발현을 직접 조절하여 낫 모양의 적혈구화 (sickling)를 줄이며, 2) 정확핚 유전자 위치를 교정 할 수 있으며, 3) 태아성 헤모글로빈 돌연변이의 위치도 타겟할 수 있다는 점이다.

Edited iPSC-derived NK 세포 치료제 : 면역항암제로 연내 전임상 결과 발표 예정

Editas의 iPSC-derived NK (역분화 줄기세포로부터 분화된 NK 세포) 세포 치료제는

1) 역분화 줄기세포로부터 NK 세포를 분화시켜 순도 높은 NK 세포를 대량 배양할 수 있다.

2) 또한 Crispr 기술을 접목하여 Naïve NK 세포의 단점을 개선시켰다. Naïve NK 세포는 고형암에 대한 효과가 떨어지는데 Editas는 이를 극복하기 위해 NK 세포의 TGF-β 수용체와 CISH를 제거하여 고형암에도 잘 작동하는 NK 세포를 개발했다. Editas는 iPSC-derived NK 세포 치료제에 대해 연내 고형암 치료 목적으로 in vivo 전임상 결과를 추가적으로 확보할 예정이다.

NK 세포의 항암 작용 기전

NK 세포는 선천성 면역 세포로 정상 세포 표면의 MHC class I (Major histocompatibility complex, 주조직 적합성 복합체)에 특이적으로 결합하는 억제 수용체를 가지고 있어, 정상 세포의 MHC class I과 결합하면 NK 세포의 활성이 억제된다.

 

반면 암세포 중에서는 MHC class I이 감소 혹은 결핍되는데, 이 경우 NK 세포는 억제 수용체의 활성이 감소하여 암세포를 공격, 제거할 수 있다. 또한, 암세포가 MHC class I이 있더라도 NK 세포는 암/비정상 세포가 일반적으로 발현하는 항원을 인지할 수 있는 다양한 NK 세포 수용체 (NCR, NK cell receptor)를 가지고 있기 때문에 특정 항원 없이도 비정상 세포를 감지할 수 있다. NK 세포의 활성 수용체는 대표적으로 NKG2D, NKp30, NKp44, Nkp46 등이 있으며, NKG2D 수용체는 DNA 손상, 암 발생, 감염된 세포의 표면에 존재하는 항원을 인지한다.

 

활성화된 NK 세포의 항암 효과는 1) INF-γ, TNF-α 등의 다양한 사이토카인과 케모카인을 분비하여 후천 면역세포 (수지상세포, B세포, T세포)의 활성을 유도하며, 2) granzyme, perforin을 분비하여 암세포를 직접 공격할 수 있다. 3) 또한 NK 세포 표면에 FcRn 수용체인 CD16을 통해 항체와 결합하여 ADCC (antibody-dependent cellular cytotoxicity)를 매개하는 표적 세포의 살해를 유도한다.

 

NK 세포 치료제 개발 관련 기술력

하지만 NK 세포는 T 세포 대비 대량 증식이 어렵고, 고형 암세포에 대한 침투력이 떨어지며, 특정 암에 대한 표적 효과가 낮다. 이를 극복하기 위해 NK 세포 개발 업체는 다음과 같은 기술력을 보유하고 있다. 

 

먼저 대량 증식을 위해 1) 제대혈 줄기세포 기반의 NK 세포 분화, 2) 말초 혈액 내 NK 세포 분리 및 배양 외에도 3) 역분화 줄기세포 iPSC 기반의 NK 세포 분화 기술이 사용된다. 고형 암세포에 대한 침투력을 높이며 미세 종양 환경에서 활성화를 유지하기 위해서는 면역 회피 기능을 가진 암세포가 분비하는 물질 (ligand)에 대한 억제 수용체를 유전자 편집을 통해 제거할 수 있다.

 

TGF-β가 NK 세포 표면의 TGF-β 수용체와 결합하여 NK 세포의 활성을 억제한다는 보고가 있다. 또한 IL-15와 같은 사이토카인이 NK 세포 표면의 IL-15 수용체와 결합하여 작동되는 내부 검문소인 CISH를 제거하면 IL-15의 농도가 낮아도 NK 세포가 활성화될 수 있다. 특정 암에 대한 표적 효과를 강화하기 위해서 CAR-NK 세포 치료제 개발이 이루어지고 있다. NK 세포에 CAR-T에 사용된 CAR (chimeric antigen receptor) 유전자를 삽입하여 특정 암 항원을 인지할 수 있도록 할 수 있다.

5. 재무제표

연도별 매출액

연도별 영업이익

대차 대조표, 단위 : 백만 USD

현금 흐름표

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